Гипотиреоз
Общая информация
Краткое описание
Российская ассоциация эндокринологов
Гипотиреоз
Год утверждения: 2021
Вторичный гипотиреоз – клинический синдром, развивающийся вследствие недостаточной продукции ТТГ при отсутствии первичной патологии самой ЩЖ, которая бы могла привести к снижению ее функции.
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Этиология и патогенез
Таблица 1. Этиология гипотиреоза 
При дефиците тиреоидных гормонов развиваются изменения всех без исключения органов и систем, что определяет полисистемность и многообразие его клинических проявлений. Основное изменение на клеточном уровне – снижение потребления клеткой кислорода, снижение интенсивности окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ. Клетка испытывает дефицит энергии, в ней снижается синтез ферментов, подавляются процессы клеточного метаболизма.
Эпидемиология
Клиническая картина
Cимптомы, течение
Отсутствие прямой зависимости между выраженностью симптомов и степенью дефицита тиреоидных гормонов.
Диагностика
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
При физикальном осмотре у пациентов с выраженным и длительным дефицитом тиреоидных гормонов могут быть характерные внешние проявления: отмечается общая и периорбитальная отечность, одутловатое лицо бледно-желтушного оттенка, скудная мимика.
Лечение
Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Т4 является основным гормоном, секретируемым щитовидной железой. В периферических тканях Т4 дейодируется с образованием Т3, посредством которого и реализуются эффекты тиреоидных гормонов. Желудочно-кишечная абсорбция левотироксина натрия** в таблетках находится в диапазоне 70-80% у здоровых взрослых при приеме натощак [25]. Длительный (приблизительно 7 дней) период полувыведения позволяет принимать препарат один раз в день и обеспечивает поддержание стабильного уровня как T4, так и T3 в крови [26]. При приеме препарата левотироксина натрия** натощак пик уровней T4 и свТ4 в крови достигается через 4 часа. Уровни T4 и ТТГ стабилизируются через 6 недель после начала терапии или изменения дозы [27]. На фоне монотерапии левотироксином натрия** при нормальных уровнях ТТГ и Т3 сыворотки отмечается повышение уровня Т4 [27, 28]. Соответственно, нормальные уровни Т4 и ТТГ сыворотки сопровождаются более низкими значениями Т3, чем у здоровых людей, иногда даже ниже референсного диапазона [30]. Целью заместительной терапии левотироксином натрия** при первичном гипотиреозе служит достижение и поддержание состояния эутиреоза, что определяется нормальными значениями ТТГ и Т4 в сыворотке крови [1,3]. Состояние эутиреоза определяется как нормализация показателей действия гормонов щитовидной железы и отсутствие или регресс симптомов и клинических признаков, связанных с гипотиреозом.
Комментарии:В принципе пациентам старшего возраста (старше 65-70 лет) без установленных сердечно-сосудистых заболеваний или без значимых факторов сердечно-сосудистого риска терапия левотироксином натрия** может быть начата с полной заместительной дозы [40]. Однако большинство экспертов придерживаются концепции начала с небольшой дозы с постепенным повышением. Как правило, полная заместительная доза левотироксина натрия**, на которой достигается нормализация уровня ТТГ, у пациентов старшего возраста меньше, чем у молодых, что связано со снижением массы безжировой ткани [41]. Титрация дозы у пациентов этой возрастной группы особенно важна, поскольку развитие тиреотоксикоза у них сопряжено с большим риском нарушений сердечного ритма и переломов. В популяции людей пожилого возраста без патологии щитовидной железы 97,5 перцентиль ТТГ составляет 7,5 мЕд/л. И, соответственно, можно рассматривать в качестве целевого уровень ТТГ 4-6 мЕд/л для пациентов старше 70-80 лет. Хотя рандомизированных клинических исследований, посвященных изучению этого вопроса, не проводилось.
После родов потребность в левотироксине натрия** сразу снижается, поэтому рекомендуется уменьшить дозу до исходной (до беременности) с последующим контролем ТТГ через 6 недель. Однако у пациенток с АИТ в дальнейшем возможно увеличение потребности в левотироксине натрия** в сравнении с исходной, до беременности, что связано с прогрессированием аутоиммунного процесса после родов [45].
Хирургических методов лечения данного заболевания не разработано
Заместительная терапия гипотиреоза: факторы, влияющие на компенсацию
Опубликовано в журнале:
« ЭНДОКРИНОЛОГИЯ » №2, 2015г. Т.Б. Моргунова, В.В. Фадеев
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Первичный гипотиреоз, как известно, – одно из наиболее часто встречающихся эндокринных заболеваний. Распространенность его в общей популяции колеблется от 3,8 до 4,6%. По данным Викгемского исследования, в Великобритании ежегодная заболеваемость гипотиреозом составляет 4,1 случая на 1000 женщин и 0,6 – на 1000 мужчин. При всех формах манифестного гипотиреоза показано назначение заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов, и, по современным представлениям, лечение гипотиреоза подразумевает монотерапию левотироксином (L-T4).
Ключевые слова: гипотиреоз, тиреоидные гормоны, заместительная терапия, левотироксин (L-T4)
Replacement therapy of hypothyroidism: factors affecting the compensation
Morgunova Т.В., Fadeev V.V.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Primary hypothyroidism is one of the most common endocrine diseases. Primary hypothyroidism prevalence in the general population changes from 3,8 to 4,6%. According ещ еру Whickham survey annual incidence of hypothyroidism in the UK was 4,1 per 1000 women and 0,6 per 1000 men. In all forms of clinical hypothyroidism replacement therapy with thyroid hormones is necessary, and according to current theories, treatment of hypothyroidism involves monotherapy with levothyroxine (L-T4).
Keywords: hypothyroidism, thyroid hormones, replacement therapy, levothyroxine (L-T4)
Первичный гипотиреоз, как известно, – одно из наиболее часто встречающихся эндокринных заболеваний. Распространенность его в общей популяции колеблется от 3,8 до 4,6% [19, 23, 33, 34]. По данным Викгемского исследования, в Великобритании ежегодная заболеваемость гипотиреозом составляет 4,1 случая на 1000 женщин и 0,6 – на 1000 мужчин [34]. При всех формах манифестного гипотиреоза показано назначение заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов, и, по современным представлениям, лечение гипотиреоза подразумевает монотерапию левотироксином (L-T4). В 2014 г. были опубликованы рекомендации Американской тиреоидной ассоциации по лечению гипотиреоза, в которых основные цели назначения заместительной терапии суммированы следующим образом: купирование симптомов и клинических проявлений гипотиреоза; нормализация уровня тиреотропного гормона (ТТГ); предупреждение передозировки (ятрогенного тиреотоксикоза), особенно у пациентов пожилого возраста [21].
Учитывая высокую распространенность гипотиреоза и преимущественное назначение монотерапии L-T4 для заместительной терапии, очевидно, что L-T относится к наиболее часто выписываемым лекарственным средствам. Так, в Великобритании в 2010 г. было выписано более 23 млн рецептов на L-T4, что делает его третьим после симвастатина и аспирина [9].
При приеме натощак таблетированной формы L-T4 у здоровых взрослых в желудочно-кишечном тракте всасывается 70–80% препарата [18]. Длительный период полужизни препарата (около 7 дней) позволяет принимать его 1 раз в день, что обеспечивает поддержание стабильного уровня как тироксина (Т4), так и трийодтиронина (Т3) в крови.
Единственным объективным критерием адекватности заместительной терапии при первичном гипотиреозе, как известно, служит уровень ТТГ: рекомендуется достижение и поддержание его в пределах референсного интервала 0,4– 4,0 мЕд/л. В литературе в течение последних нескольких лет обсуждался вопрос о целесообразности поддержания уровня ТТГ у ряда пациентов в нижнем диапазоне референсного интервала, что соответствует основному диапазону значений ТТГ у здоровых [19]. Был проведен ряд работ, в которых оценивались преимущества и недостатки поддержания различных уровней ТТГ при гипотиреозе. Так, в исследовании J.P. Walsh и соавт. было показано, что назначение несколько большей дозы L-T4, обеспечивающей сниженный уровень ТТГ, способствовало понижению уровня общего холестерина (ОХС) у женщин с гипотиреозом, но не сопровождалось уменьшением выраженности симптомов гипотиреоза, улучшением общего самочувствия или качества жизни [35]. На сегодняшний день нет достаточных оснований рекомендовать использование низконормального уровня ТТГ как целевого всем пациентам с гипотиреозом.
В ряде случаев возникает вопрос об уровнях Т4 и Т3 в крови у пациентов с гипотиреозом, получающих заместительную терапию. Поскольку поступление Т3 при монотерапии L-T4 обеспечивается за счет дейодирования тироксина, поддержание нормального уровня Т3 в крови может свидетельствовать об эффективном дейодировании тироксина в тканях. Однако, по данным ряда авторов, нормальные показатели ТТГ и Т4 сыворотки крови на монотерапии L-T4 сопровождаются более низким уровнем Т3 по сравнению со здоровыми людьми [1]. Соответственно, на фоне монотерапии L-Т4 при нормальных уровнях ТТГ и Т3 сыворотки крови нередко отмечается повышение Т4 [28, 29]. Согласно результатам крупного исследования J. Jonklaas и соавт., в которое вошли 3875 здоровых людей без нарушения функции щитовидной железы и 1811 пациентов после тиреоидэктомии, получающих адекватную заместительную терапию L-T4, у пациентов на монотерапии L-T4 уровень Т3 был значимо ниже по сравнению с группой контроля. У 15,2 и 7,2% пациентов уровень Т3 был ниже, а Т4 выше, чем у здоровых, несмотря на поддержание нормального ТТГ. Также авторы сделали вывод, что у этих пациентов дальнейшее повышение дозы L-T4 не приведет к нормализации уровня Т3 в крови даже в ситуации подавления ТТГ [22]. Однако в большинстве случаев при динамическом наблюдении пациентов с первичным гипотиреозом не возникает необходимости контроля уровня тиреоидных гормонов, а определения уровня ТТГ вполне достаточно.
После подбора адекватной заместительной дозы препаратов тиреоидных гормонов контролировать компенсацию гипотиреоза целесообразно не реже 1 раза в год. В ряде случаев может потребоваться коррекция дозы L-T4. Так, необходимость в увеличении дозы может возникнуть при применении медикаментов, повышающих его клиренс (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, сертралин, хлорохин), препаратов, мешающих всасыванию L-Т4 в кишечнике (холестирамин, сукральфат, гидроксид алюминия, сульфат железа, волокнистые пищевые добавки), при повышении концентрации тироксинсвязывающего глобулина, обусловленном беременностью или приемом эстрогенов, при мальабсорбции или целиакии. Так, в одной из работ 20 пациентам с компенсированным гипотиреозом назначили 1200 мг кальция (в виде карбоната кальция) одновременно с L-T4. Уровень ТТГ определяли исходно, через 2 мес приема кальция и еще спустя 2 мес после отмены кальция. Уровень ТТГ повысился в среднем с 1,6 до 2,7 мЕд/л и в дальнейшем снизился до 1,4 мЕд/л после отмены кальция [32]. Причем кальция карбонат, цитрат и ацетат оказывают схожее влияние, снижая абсорбцию L-T4 примерно на 20% у здоровых взрослых [37]. Хотя влияние поливитаминов на всасывание L-T подробно не изучалось, поскольку в состав комплексных препаратов нередко входят соли кальция и железа, потенциально это может привести к нарушению всасывания L-T4 [21].
Иногда для достижения целевого уровня ТТГ пациенты получают дозу L-T4, значительно превышающую расчетную. Согласно рекомендациям Американской тиреоидной ассоциации, целесообразно провести обследование таких пациентов на наличие гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori, атрофического гастрита или целиакии. В дальнейшем в случае выявления и эффективного лечения данных заболеваний необходимо повторно оценить уровень ТТГ с последующей коррекцией дозы L-T4 при необходимости [21]. В проспективном нерандомизированном исследовании у пациентов, получающих большие дозы L-T4 и не достигших компенсации гипотиреоза, эрадикация Helicobacter pylori привела к снижению уровня ТТГ с 30,5 до 4,2 мЕд/л [6]. Еще в одном исследовании M. Centanni и соавт. было показано, что у пациентов с многоузловым зобом при назначении супрессивной терапии суточная потребность в L-T4 была на 22–34% выше у пациентов с гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori или атрофическим гастритом, по сравнению с пациентами без патологии желудочно-кишечного тракта. Эрадикация Helicobacter pylori сопровождалась снижением уровня ТТГ на той же дозе L-T4 [8]. Кроме того, у пациентов, получающих L-T4, потребность в препарате коррелирует с наличием или отсутствием антител к париетальным клеткам [10]. Более высокие дозы L-T4 требовались пациентам при наличии антител к париетальным клеткам, и доза L-Т4 коррелировала с титром антител и тяжестью гастрита.
Проблема, с которой нередко сталкиваются эндокринологи при ведении пациентов с гипотиреозом, – декомпенсация заболевания, иногда стойкая, несмотря на то что заместительная терапия L-T4 проста и удобна, не требует частого контроля и коррекции дозы. По мнению разных авторов, доля таких пациентов колеблется от 32,5 до 62% [7, 14, 16, 24, 26]. По данным крупного
Колорадского популяционного исследования, из 1525 пациентов, постоянно принимающих L-T4, в состоянии компенсации находились только 60,1%; при этом у 18,3% больных был субклинический или манифестный гипотиреоз, и у 21,6% пациентов – тиреотоксикоз [7]. Причем 92% пациентов посетили врача в течение предшествующего года до включения в исследование.
Что может служить причиной стойкой декомпенсации гипотиреоза? По мнению ряда авторов, наиболее часто причиной этого служит низкая приверженность пациентов лечению [17, 20]. Так, по данным E. Schifferdecker и соавт., 17% пациентов, получающих заместительную терапию L-T4 после резекции щитовидной железы по поводу эутиреоидного зоба, самостоятельно отменили терапию без постановки в известность врача [30]. Предпринимались различные попытки повышения качества компенсации пациентов с гипотиреозом: обучение; создание регистров с ежегодным обследованием пациентов; звонки-напоминание пациентам и др. Одним из примеров эффективного использования регистра могут служить результаты работы, проведенной в Шотландии. В своем исследовании D.J. Cuthbertson и соавт. оценивали компенсацию гипотиреоза у 6205 пациентов, внесенных в электронный регистр, при этом каждые 18 мес пациентам, внесенным в регистр, определяли уровень ТТГ. В случае коррекции дозы L-T4 больных приглашали на контрольное обследование через 6 мес. По данным авторов, было отмечено уменьшение доли пациентов в состоянии декомпенсации с 62% в 1991 г. до 15,7±3,6% с 1993 по 2001 г. [12].
Еще один подход, использованный для повышения приверженности пациентов лечению, заключался в предоставлении образовательных брошюр. В одном из рандомизированных исследований оценивали эффективность обучения пациентов с помощью буклетов, доставляемых им по почте домой, по сравнению с рутинным подходом. Однако улучшения компенсации гипотиреоза при использовании этого подхода не отмечено [11].
Таким образом, ни один предложенный метод не получил широкого применения в практике.
Еще один фактор, который может влиять на достижение компенсации любого хронического заболевания, – это психологическое состояние пациентов. Так, пациенты в состоянии депрессии менее склонны регулярно и правильно принимать препараты [31]. Как известно, у пациентов с гипотиреозом депрессивные состояния регистрируются чаще, чем в общей популяции, независимо от качества компенсации заболевания; иногда гипотиреоз может манифестировать симптомами депрессии [13, 25, 36].
Нами также было проведено исследование по оценке качества компенсации гипотиреоза [15]. В исследование было включено 200 пациентов с первичным гипотиреозом, наблюдавшихся в поликлиниках Москвы. Исходно гипотиреоз был компенсирован у 116 (58%) пациентов, декомпенсирован – у 84 (42%). При включении в исследование пациентам проводилось краткое индивидуальное обучение этиологии, диагностике и заместительной терапии гипотиреоза. При повторном обследовании через 6 мес гипотиреоз был компенсирован у 75,5% пациентов, декомпенсирован – у 24,3%. Исходно причинами декомпенсации были неправильный прием препарата в 28,6% случаев (меньше чем за 30 мин до еды или после еды, дробление дозы, прием вместе с препаратами кальция или железа), отказ от приема L-T4 в 10,7%, самостоятельное изменение дозы препарата в 10,7%, неадекватные рекомендации врача – в 15,5%, смена L-T4 – в 2,4%. Следует отметить, что у 32,1% пациентов с декомпенсированным гипотиреозом предыдущий уровень ТТГ был в пределах нормальных значений. Нам не удалось выявить у этих пациентов каких-то значимых объективных факторов, объясняющих причину декомпенсации, и после коррекции терапии компенсация у этих пациентов была достигнута в большинстве случаев. В группе пациентов, где причиной декомпенсации послужил неправильный прием препарата, через 6 мес после обучения и коррекции терапии компенсация была достигнута лишь у 42% пациентов. Хуже была ситуация с достижением компенсации у пациентов, отказывающихся от приема препарата и самостоятельно меняющих его дозу: несмотря на проведенное обучение и активное динамическое наблюдение, компенсация была достигнута лишь в 44,5 и 22,2% случаев соответственно. Следует отметить, что социально-экономический статус пациентов не оказывал существенного влияния на достижение компенсации заболевания. Таким образом, согласно полученным данным, если причиной декомпенсации гипотиреоза послужил какой-то объективный фактор (добавление к терапии препаратов, влияющих на всасывание L-T4, смена препарата), устранение данного фактора, а также обучение и активное ведение пациентов в большинстве случаев сопровождается достижением компенсации. Если причиной декомпенсации гипотиреоза послужило осознанное несоблюдение пациентом рекомендаций врача (по режиму и времени приема, а также дозировке препарата), обучение и активное динамическое наблюдение также не способствуют достижению компенсации заболевания.
Кроме того, причиной декомпенсации могут служить и такие объективные факторы, как использование препарата с истекшим сроком годности или несоблюдение условий хранения препарата (температурного режима и влажности) [21]. Соблюдение режима приема L-T4 может быть затруднительно для пациентов, постоянно получающих другие лекарственные средства, особенно требующие определенных условий приема (например, бисфосфонаты). Как известно, пациенты, принимающие несколько лекарственных препаратов, могут быть менее склонны к соблюдению режима и регулярности приема L-T4.
Вместе с тем в исследовании B.A. Briesacher и соавт. было показано, что комплайентность пациентов увеличивается с возрастом и превышает 80% у лиц старше 60 лет, хотя очевидно, что в этой возрастной группе у многих пациентов L-T4 будет не единственным препаратом [5]. Также с пациентами следует обсудить необходимость ежедневного приема препарата. Однократная суточная доза L-T4 составляет 14% от суммарной недельной дозы препарата. Учитывая длительный период полужизни L-T4, очевидно, что пропуск препарата даже несколько раз в месяц будет отражаться на уровне ТТГ.
Как следует принимать препараты L-T4 по отношению к еде и напиткам для обеспечения его оптимального всасывания? В соответствии с рекомендациями Американской тиреоидной ассоциации, оптимальным является прием L-T4 за 60 мин до завтрака или перед сном (спустя 3 ч и более после ужина), поскольку прием пищи и ряда напитков могут ухудшить абсорбцию препарата [21]. Всасывание L-Т4 происходит в тонкой кишке, и важную роль в этом играет кислая среда желудка натощак. При приеме препарата натощак всасывается до 80% принятой дозы. В одном из проведенных исследований 4 пациентам, не достигшим целевого уровня ТТГ при приеме L-T4 за 15–20 мин до завтрака, был проведен тест на абсорбцию препарата. При практически одновременном приеме L-T4 и пищи была отмечена остроченная абсорбция препарата. Спустя 1 мес увеличения интервала между приемом L-T4 и завтраком до 60 мин снижение уровня ТТГ было отмечено у всех пациентов [3].
В ряде работ оценивали эффективность заместительной терапии при приеме препарата за 1 ч до завтрака или перед сном. В одной из проведенных работ сравнивали динамику уровня ТТГ при приеме препарата L-T4 натощак, за 1 ч до завтрака, во время завтрака или перед сном в течение 8 нед. Средний уровень ТТГ составил 1,06; 2,93, и 2,19 мЕд/л соответственно [2]. Еще в одном двойном слепом исследовании пациенты принимали L-T4 или плацебо перед завтраком и перед сном в течение 12 нед каждого режима. Уровень ТТГ был на 1,25 (0,6–1,9) мЕд/л выше при приеме препарата в утренние часы по сравнению с приемом перед сном, но это не сопровождалось динамикой показателей качества жизни, липидного спектра или артериального давления [4]. Еще в одной работе R. Rajput и соавт. при сравнении двух режимов терапии – за 30 мин до завтрака и через 2 ч после вечернего приема пищи – не выявлено отличий по уровням ТТГ, показателям липидного спектра, качества жизни, выраженности симптомов [27].
Полученные отличия между работами могут быть обусловлены прежде всего разными группами пациентов, а также неодинаковыми пищевыми привычками. Тем не менее проведенные исследования позволяют сделать вывод о том, что прием L-T4 в вечернее время можно рассматривать как альтернативный вариант приему натощак в утренние часы, особенно в ситуации, когда для пациента неприемлем постоянный прием препарата утром строго натощак. И, возможно, в этом случае перенос времени приема препарата будет способствовать улучшению приверженности лечению.
В целом применение современных препаратов тирео-идных гормонов обеспечивает достижение компенсации гипотиреоза, что приводит к улучшению самочувствия пациентов, купированию симптомов и повышению качества жизни. Наличие препаратов L-T4 с широким спектром дозировок, включая 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137 и 150 мкг (эутирокс), позволяет подобрать адекватную дозу препарата, что способствует поддержанию компенсации заболевания и повышению приверженности пациента лечению.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Моргунова Татьяна Борисовна – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры эндокринологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Фадеев Валентин Викторович – доктор медицинских наук, заведующий кафедрой эндокринологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Гипотиреоз – «великий притворщик»
«Болезням нет числа.»
Плиний Старший
Гипотиреоз – это клинический синдром, развитие которого обусловлено стойким дефицитом гормонов щитовидной железы и снижением их действия на органы–мишени в организме.
Гипотиреоз — одна из наиболее часто встречающихся эндокринных патологий, частота манифестного гипотиреоза в популяции достигает 2%. Однако чаще страдают женщины, и распространенность гипотиреоза у них достигает 7,5-21%. У лиц старшего возраста гипотиреоз встречается в 6-12% случаев. Из сказанного ясно, что это заболевание актуально не только для эндокринологов, но и для врачей других специальностей: терапевтов, кардиологов, гастроэнтерологов, и др.
Классификации гипотиреоза
По уровню поражения различают
По степени тяжести клинических проявлений:
По длительности течения различают:
Почему дефицит тиреоидных гормонов приводит к заболеванию?
Нормальный уровень ТТГ находится пределах 0,4-4мЕД\л. В последние годы в научной литературе обсуждается вопрос о том, чтобы снизить верхнюю границу нормы, поскольку у подавляющего числа людей без патологии щитовидной железы уровень ТТГ находится в пределах 0,5-2,0 мЕД\л. Однако пока никаких рекомендаций по изменению референсных значений не принято.
Длительный и выраженный дефицит тиреоидных гормонов приводит к тому, что снижается интенсивность анаболических и катаболических процессов в организме, резко уменьшается выработка ряда клеточных ферментов. Результатом становится снижение основного обмена и потребности в кислороде, Нарушение обмена глюкозоаминогликанов, продуктов белкового распада, обладающих повышенной гидрофильностью, проводит к тому, что слизистые оболочки, подкожная клетчатка, мышцы, миокард инфильтрируются жидкостью и возникает т.н. муцинозный, «холодный» отек. Нарушение водно-солевого обмена усугубляется избытком вазопрессина и недостатком предсердного натрийуретического гормона, что вызывает накопление внесосудистой жидкости и натрия.
Тиреоидные гормоны играют ключевую роль в фазе формирования мозга плода в 1 триместре беременности, они способствуют дифференциации и миграции нейроцитов, формированию тех отделов мозга плода, которые ответственны за интеллектуальное развитие человека. Поскольку у плода собственная щитовидная железа на ранних этапах эмбриогенеза не функционирует, то понятна огромная роль достаточности тиреоидных гормонов матери на этом этапе. Кроме того, гормоны щитовидной железы вносят большой вклад в формирование сурфактанта, и при его недостатке наблюдается респираторный дистресс, тяжелая асфиксия, что опять-таки отражается на состоянии мозга. В детском возрасте дефицит тиреоидных гормонов тормозит физическое и умственное развитие, в самых тяжелых случаях с развитием гипотиреоидного нанизма и кретинизма.
Как проявляется гипотиреоз клинически.
При гипотиреозе поражаются практически все органы и системы, клинические проявления очень разнообразны, поэтому необходим тщательный и целенаправленный расспрос пациента.
В классическом случае манифестного гипотиреоза больной жалуется на сухость и желтушность кожных покровов, гиперкератоз, больше на области коленных и локтевых суставов, выпадение волос на голове и латеральных частях бровей, на муцинозные отеки лица и конечностей, запоры, избыточный вес, усталость, утомляемость, неадекватные нагрузкам, сонливость, апноэ во сне. ухудшение памяти, снижение интереса к работе, окружающему миру, вплоть до депрессии. У женщин возможны нарушения менструального цикла, у мужчин – снижение либидо и потенции. При лабораторном и инструментальном обследовании выявляется гипохромная железодефицитная анемия, повышение уровня холестерина, креатинфосфокиназы снижение клубочковой фильтрации почек, возможно полисерозиты, выпотной перикардит, развитие полинейропатии.
Но! Гипотиреоз – великий «притворщик», и даже при манифестном гипотиреозе жалобы пациентов часто скудны и неспецифичны, а субъективные ощущения не соответствуют тяжести состояния (чаще недооцениваются). Довольно часто интеллект и память больных снижаются, пациенты неточно анализируют происходящие события, им трудно последовательно изложить все изменения в своем состоянии. «Беспричинная усталость предвещает болезнь» — заметил Гиппократ. На развитие клинической картины влияет длительность и выраженность дефицита тиреоидных гормонов, возраст и наличие сопутствующих заболеваний. Поэтому, если врач не проведет детального осмотра и опроса больного, диагноз может остаться долгое время не выясненным.
В практике часто встречаются и нередко затрудняют постановку правильного диагноза, т.н. «маски гипотиреоза»:
При субклиническом гипотиреозе по определению нет проявлений дефицита тиреоидных гормонов, это состояние диагностируется только лабораторными методами. Поэтому скрининг основывается на анамнестических данных (перенесенные ранее подострый тиреоидит, оперативное вмешательство на щитовидной железе или органах шеи, прием препаратов, могущих ухудшить функцию щитовидной железы – кордарон, препараты лития, тиреостатики, терапия радиоактивным йодом и т.д.). Особенности гинекологического анамнеза у женщин (бесплодие, нарушения менструального цикла, невынашиваемость беременности) или семейного анамнеза – например, наличие у близких родственников любого заболевания щитовидной железы, наличие аутоиммунных заболеваний у родственников или самого пациента. Поскольку по различным данным, у пациентов с депрессией выявляется гипотиреоз в 7,4-8-9% (а в некоторых исследованиях до 40%!), то в этой группе больных также целесообразен скрининг гипотиреоза, тем более что депрессия может быть первым и единственным клиническим проявлением дефицита тиреоидных гормонов.
Однако, при наличии жалоб и, казалось бы, характерного внешнего вида пациента, в анализе крови могут быть абсолютно нормальные показатели уровня гормонов щитовидной железы, что нередко вызывает недоумение как врача, так и пациента.
Как провести дифференциальный диагноз?
Ведущим методом диагностики является определение в венозной крови уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного Т4 высокочувствительными методами. Этого вполне достаточно, определение общего Т4 не имеет диагностического значения, поскольку на его уровень влияет любое колебание содержания в крови белков-транспортеров. Определение Т3 свободного также нецелесообразно, потому что при гипотиреозе из-за компенсаторного увеличения периферической конверсии Т4 в Т3. может быть нормальное повышение Т3.
Для первичного манифестного гипотиреоза характерно повышение уровня ТТГ и снижение Т4 свободного. При субклиническом гипотиреозе ТТГ повышен, но уровень Т4 свободного нормальный. Для уточнения причины первичного гипотиреоза может быть показано проведение ультразвуковое исследование щитовидной железы, определение в крови антител к тиреоидной пероксидазе (наличие аутоиммунного тиреоидита), иногда — тиреосцинтиграфия или пункционная биопсия щитовидной железы.
Для вторичного и третичного гипотиреоза характерно снижение уровней и ТТГ, и Т4 свободного, поскольку страдает центральное звено регуляции. Очень редко могут определяться нормальные показатели ТТГ при низком Т4 свободном, что связано с секрецией биологически неактивного гормона ТТГ. В сомнительных случаях проводят пробу с тиреолиберином. Для уточнения генеза вторичного гипотиреоза необходимо КТ или МРТ головного мозга и области турецкого седла, и определение других тропных гормонов гипофиза, т.к. гипотиреоз может быть составной частью синдрома гипопитуитаризма. Очень важным и существенным является исключение сочетания гипотиреоза с надпочечниковой недостаточностью первичного (синдром Шмидта) или вторичного генеза, т.к. в этих случаях тактика лечения требует первоочередной компенсации надпочечниковой недостаточности, и только затем — компенсации гипотиреоза.
Редким феноменом является периферический гипотиреоз, связанный с недостаточной чувствительностью периферических тканей к действию тиреоидных гормонов, при котором повышенные уровни ТТГ и Т4 свободного сочетаются с клиническими признаками гипотиреоза.
Диагноз выставлен. Как лечить?
При лабораторно подтвержденном диагнозе гипотиреоза требуется заместительная терапия. Целью лечения является полная нормализация состояния с исчезновением клинических симптомов гипотиреоза и нормализацией уровня ТТГ (0,4- 4,0 м Е\л).
Левотироксин является одним из препаратов, наиболее часто используемых пациентами во всем мире. Впервые он был получен в 1915 г. Kendall, а в 1927г. Harrington и Barger осуществили его синтез. Однако более 100 лет на практике использовались препараты, полученные из высушенных щитовидных желез крупного рогатого скота. Они состояли из тиреоглобулина, содержащего Т3 и Т4 и йод; их недостатками были трудности стандартизации, высокое содержание йода и опасность наличия вируса «бешенства коров». После открытия в 1970г Braverman и Sterling периферического превращения тироксина в активную форму — трийодтиронин, вместо препаратов животного происхождения используется синтетический L-тироксин. В настоящий момент лечение L-тироксином является «золотым» стандартом гормонотерапии.
После приема натощак всасывается примерно 80% дозы тироксина, а максимальная концентрация препарата в крови отмечается через 3-4 часа после введения, время полужизни составляет около 7 суток. Действие тироксина начинается через 2-3 дня (поскольку должна пройти периферическая конверсия в трийодтиронин), и далее при постоянном приеме тироксина концентрация Т3 сохраняется на одном и том же уровне. Если используется непосредственно трийодтиронин, то его действие начинается через 6-12 часов, поэтому именно его вводят при гипотиреоидной коме.
Подходы к дозировкам препарата Л тироксина имеют существенные особенности.
При манифестном гипотиреозе назначается Л-тироксин в дозе 1,6-1,8 мкг\кг массы тела (у больных с ожирением рассчитывается на идеальную массу тела). Молодым пациентам до 55 лет, без какой–либо сердечно-сосудистой патологии вся эта доза может быть в принципе назначена сразу, в режиме однократного приема утром натощак. Именно так поступают и при выявлении гипотиреоза во время беременности, когда нельзя медлить, поскольку дефицит гормонов щитовидной железы может привести к необратимым изменениям в формировании центральной нервной системы плода. Обязательно учитывается, что при беременности потребность в тиреоидных гормонах возрастает на 40-50 % по сравнению с небеременными женщинами (до 2,3 мкг\кг веса). Сразу после родов дозу препарата уменьшают. Очень высока потребность в гормонах у новорожденных – 10-15 мкг\кг веса, и заместительная терапия врожденного гипотиреоза должна начинаться сразу же, с первых дней жизни ребенка. Сейчас в нашей стране внедрена системе скрининга гипотиреоза у новорожденных, который проводится в родильных домах на 4-й день после родов. Если начало лечения новорожденных затягивается, последствия дефицита гормонов могут быть крайне тяжелыми (вплоть до необратимого кретинизма). Детям с выявленным гипотиреозом также сразу назначают полную возрастную дозу Л-тироксина, но потребность в более старшем возрасте меньше, чем у новорожденных.
У людей старше 55 лет, у больных с кардиальной патологией тактика компенсации гипотиреоза более сдержанная. Особенно осторожным необходимо быть при назначении лечения пациентам старше 65 лет, у которых может быть ранее невыявленное заболевание сердца Начальная доза Л тироксина должна составлять 6,5-12,5-25 мкг\день, утром, натощак, т.е. очень малые дозы. Увеличение дозы на 12,5-25 мкг рекомендуется проводить 1 раз в 1,5-2 месяца, с контролем ТТГ крови и обязательной оценкой переносимости препарата. Иногда требуется коррекция и пересмотр кардиальной терапии, что требует индивидуального подхода к каждому больному. Целевая доза рассчитывается как 0,9 мкг\кг веса. Поскольку требуется длительная титрация дозы гормонов с «малым шагом», очень удобным является наличие на фармацевтическом рынке препаратов с различными дозировками (Эутирокс Nicomed 25,50, 75, 100, 125 мкг, Л-тироксин Berlin-Chemi 25,50,100 мкг). Это позволяет более гибко изменять дозировки препаратов, добиваясь хорошей переносимости лечения и, в конечном итоге, компенсации гипотиреоза.
Хотя ранее в схемах лечения использовались комбинированные препараты L-тироксина и трийодтиронина, однако в дальнейшем рандомизированные исследования не показали преимуществ такой терапии, поэтому в настоящий момент преимущественно используется монотерапия L –тироксином.
Однако не у всех пациентов возможно и целесообразно добиваться идеальной компенсации. Это касается в первую очередь пожилых людей и больных с тяжелой кардиальной патологией, с нарушениями ритма сердца. В таких случаях наращивание дозы Л-тироксина может быть гораздо более проблематичным, приводить к нежелательным осложнениям. Поэтому считается допустимым назначение дозы Л-тироксина, которая смягчает проявления гипотиреоза, не ухудшая состояния сердечно-сосудистой системы, хотя и не полностью восстанавливает уровня ТТГ и Т4 свободного до нормальных цифр. Уровень ТТГ не более 10мкЕД\л и период подбора дозы до 6 месяцев считают возможными именно для этой когорты больных.
Если у больного одновременно с тяжелой коронарной недостаточностью имеется нелеченный гипотиреоз, то ангиографию и коронарной шунтирование (если они показаны) следует проводить до начала лечения тиреоидными гормонами, чтобы снизить риск тяжелой интраоперационной тахикардии. Некомпенсированный гипотиреоз незначительно повышает риск хирургических вмешательств, неотложные операции откладывать не стоит. При отсутствии тяжелой кардиальной патологии перед плановой операцией целесообразно добиться компенсации гипотиреоза.
Лечение центрального (вторичного и третичного) гипотиреоза проводится по тем же правилам, но контроль лечение идет по уровню свободного тироксина крови (Т4). Если одновременно с гипотиреозом выявлена надпочечниковая недостаточность, то обязательным и архиважным является первоочередная полная компенсация надпочечниковой недостаточности, и только затем — компенсация гипотиреоза. В противном случае прогноз больного значительно ухудшается.
Субклинический гипотиреоз – лечить или не вмешиваться?
Субклинический гипотиреоз встречается значительно чаще, чем манифестный — у 1,2-15% населения, у женщин чаще, чем у мужчин и частота его нарастает с возрастом. Критерием диагностики является умеренное повышение ТТГ – не выше 10мЕД\л, с сохранением нормальных значений Т4 свободного.
Как уже говорилось, субклинический гипотиреоз по определению не имеет клинических проявлений, асимптоматичен, однако при тщательном анализе примерно у 25-50% больных ретроспективно можно найти умеренные признаки гипотиреоза. Наиболее часто страдает функция центральной нервной системы, а именно эмоциональная: подавленное настроение, необъяснимая тоска, депрессия, снижение адаптации с стрессовым воздействиям. Может выявляться атерогенный сдвиг в липидном спектре крови. И встает закономерный вопрос – надо ли вмешиваться в эту ситуацию врачу, или лечение необходимо только на этапе манифестного гипотиреоза? Эта проблема активно обсуждается и исследуется, и полного консенсуса пока не выработано.
Однако есть декретированный группы, где необходимость лечения субклинического гипотиреоза признается обязательным.
В первую очередь, это беременные женщины, у которых субклинический гипотиреоз выявлен на момент беременности. По существующим правилам, таким больным сразу назначается полная доза заместительной терапии препаратами тироксина (Л-тироксин, Эутирокс), ибо «цена вопроса» очень велика. Далее лечение идет под контролем гормонального анализа крови. После родов вопрос о необходимости лечения женщины решается индивидуально, потому что гипотиреоз может быть транзиторным.
Детям любого возраста, при выявлении субклинического гипотиреоза показано лечение в возрастных дозировках, поскольку считают, что это состояние может значительно влиять на адаптивные возможности ребенка и созревание центральной нервной системы и иммунной системы.
В остальных случаях вопрос о лечении пациента решается индивидуально. Обязательным является контроль ТТГ через 3-6 мес после первого выявления повышенных его значений. Лечение считают показанным при стойком повышении ТТГ более 10мкЕД\л или двукратном нахождении ТТГ в интервале от 5 до 10мЕД\л, целью является достижение нормальных значений ТТГ крови. Лечение субклинического гипотиреоза обосновано при сопутствующей депрессии, нарушениях в липидном спектре крови. У женщин с повышенным уровнем ТТГ крови и наличием значимого титра антител к пероксидазе риск развития манифестного гипотиреоза значительно увеличивается. Поэтому некоторыми авторами в таких случаях рекомендуется назначение препаратов тироксина независимо от степени повышения ТТГ.
Качество жизни больных с гипотиреозом
Исследование изменения качества жизни при многих хронических заболеваниях представляет огромный практический интерес. Это позволяет оценить влияние самого заболевания и лечения на все составляющие здоровья человека — физическое, психологическое и социальное. Стандартными методами исследования являются общие и специальные опросники. Общие опросники используются при оценке влияния заболевания на различные составляющие качества жизни, сравнения качества жизни больших групп пациентов с определенным заболеванием с популяционными параметрами. Наиболее популярными являются Общий опросник здоровья (MOS SF-36), опросник оценки качества жизни Европейской группы качества жизни (EuroQol EQ-5D) и Ноттингемский профиль здоровья (NHP). Специальные опросники предназначены для сравнения различных программ лечения или при оценке эффективности применения различных лекарственных средств.
По результатам многих исследований, не только некомпенсированный гипотиреоз снижает качество жизни пациентов практически по всем параметрам (кроме боли), но и субклинический гипотиреоз ухудшает психический и физический компоненты качества жизни пациентов. После назначения лечения и достижения компенсации в большинстве случаев отмечается повышение качества жизни, как результат улучшения самочувствия.
Однако, по данным исследования, проведенного в Дании, показатели жизнеспособности и психологического здоровья у больных даже с компенсированным гипотиреозом были статистически ниже по сравнению с нормальными значениями в популяции. Как было показано в ряде исследований, у существенной части пациентов с хорошо компенсированным по данным контроля крови гипотиреозом, могут сохраняться жалобы на снижение общего самочувствия, слабость, плохое настроение, снижение памяти. Интересно, что классические симптомы гипотиреоза выявляются примерно только у 30% больных с истинным дефицитом тиреоидных гормонов, при том, что аналогичные проявления выявлены у 17% обследованных без нарушения функции щитовидной железы! Возможно, что снижение общего самочувствия связано уже с самим осознанием человеком себя больным и с необходимостью длительной, часто пожизненной терапии этого заболевания. Поэтому основанием для изменения дозы препарата L тироксина должен служить уровень гормонов в крови, а не только жалобы, которые достаточно неспецифичны. Симптомы и жалобы могут быть обусловлены другими заболеваниями, эмоционально-личностными причинами, а не декомпенсацией гипотиреоза.
Насколько эффективно мы достигаем успеха в лечении гипотиреоза?
На комплаентность пациентов значительно влияет доступность и удобство дозировок медикамента. В настоящий момент эндокринологи располагают целой линейкой препаратов L-тироксина различными дозировками – 25,50,75, 100, 125, 150 мкг в 1 таблетке, что значительно упрощает лечение и делает дозировку более точной.
«Быстро, безопасно и приятно [должен лечить врач]» — с этой максимой Цельса Авла Корнелия трудно не согласиться.